塑料軟袋輸液包裝技術(shù)研究
發(fā)布時(shí)間：2016/4/13 16:53:49 點(diǎn)擊次數：2454
輸液是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量注射液，是臨床常用的五大類(lèi)制劑之一，它提供患者所需的水分、電解質(zhì)和營(yíng)養成分，也可以作為藥物靜脈給藥的載體。“九五”以來(lái)，我國輸液生產(chǎn)得到了穩步、健康的發(fā)展，產(chǎn)量從1995年的13.8億瓶（袋）增長(cháng)到2001年的29.1億瓶（袋），年均增長(cháng)16.1%，2003年輸液的市場(chǎng)容量達到35億瓶（袋）。目前，我國輸液生產(chǎn)采用的包裝形式有：玻璃瓶裝、塑料瓶裝以及塑料軟袋包裝，其中塑料軟袋包裝又分為PVC（聚氯乙烯）袋和非PVC軟袋包裝。
1、玻璃瓶輸液包裝技術(shù)
玻璃瓶裝輸液長(cháng)期以來(lái)是我國輸液包裝的主要形式，目前我國95%輸液仍采用玻璃瓶包裝。玻璃瓶裝輸液作為輸液的傳統包裝形式，主要具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1）玻璃瓶的透明度好，有利于輸液進(jìn)行不溶性微粒的檢測。
2）玻璃瓶熱穩定性好，有利于輸液生產(chǎn)過(guò)程中采用高溫滅菌法除菌，保證輸液的質(zhì)量。
3）具有良好的化學(xué)惰性、阻隔性以及密閉性，保證了藥品儲存時(shí)期質(zhì)量的穩定性。
但是輸液采用玻璃瓶包裝這一技術(shù)存在一定的缺陷，主要有：
1）運輸不便，使用地域范圍受限。玻璃瓶脆性較高，容易因劇烈的震動(dòng)和撞擊而發(fā)生破裂，所以玻璃瓶輸液不適宜長(cháng)途運輸，限制了其應用的地域范圍。
2）工藝復雜，生產(chǎn)效率低。輸液采用玻璃瓶包裝，與其他輸液包裝技術(shù)相比，生產(chǎn)過(guò)程中增加了膠塞、隔離膜以及玻璃瓶洗滌這幾道復雜工序，工藝路線(xiàn)較長(cháng)，生產(chǎn)周期也相對延長(cháng)，因此生產(chǎn)效率較低。
3）生產(chǎn)成本高。由于工藝路線(xiàn)復雜，設備多、占地面積廣，設備投資費用和房屋建設費較高，并且在對包裝容器及輔料的處理過(guò)程中需耗用大量的水，因此生產(chǎn)成本較高。
4）臨床使用，存在安全隱患。醫護人員在使用玻璃瓶輸液時(shí)插入針頭，既要刺破膠塞，又要穿破滌綸膜，不可避免將不溶性微粒引入輸液中，輸液中的不溶性微粒可能阻塞人體微循環(huán)，甚至引起血小板溶解性出血<2>；另外，臨床應用時(shí)，為了使輸液過(guò)程能順利進(jìn)行，需要插入通氣管路以向溶液引入空氣，產(chǎn)生壓力差，這時(shí)輸液處于全開(kāi)放狀態(tài)，空氣中的灰塵和微生物可能進(jìn)入玻璃瓶而污染輸液，導致嚴重的輸液反應。
玻璃瓶由于質(zhì)量重、脆性高、易破損，不便攜帶和運輸，因此，在20世紀60年代，國際上出現了以塑料容器作為包裝容器的輸液，結束了玻璃瓶輸液包裝技術(shù)一統天下的局面。
2、塑料瓶輸液包裝技術(shù)
塑料瓶輸液包裝技術(shù)，主要是以聚丙烯（PP）和聚乙烯（PE）作為包裝容器的材料。我國是在1984年由天津大冢制藥公司首家引進(jìn)聚丙烯樹(shù)膠瓶包裝生產(chǎn)技術(shù)，生產(chǎn)出我國第一瓶PP瓶裝大輸液。塑料瓶輸液包裝技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：
1）重量輕，瓶重僅為玻璃瓶重的1/5，并不易破損，有利于長(cháng)途運輸。
2）塑料瓶的化學(xué)穩定性、阻隔性以及與藥物的相容性好，有利于藥液的長(cháng)期保存。
3）工藝先進(jìn)，生產(chǎn)效率高。塑料瓶裝輸液生產(chǎn)過(guò)程中，制瓶與灌裝在同一生產(chǎn)區域，甚至在同一臺機器進(jìn)行，瓶子只需用無(wú)菌空氣吹洗，甚至無(wú)需洗滌直接進(jìn)行灌裝，省去了玻璃瓶裝輸液復雜的洗滌工序，生產(chǎn)周期縮短，生產(chǎn)效率提高。
雖然塑料瓶包裝技術(shù)克服了玻璃瓶包裝技術(shù)，不易運輸和生產(chǎn)效率低下的缺點(diǎn)，但是必須看到塑料瓶裝輸液仍然存在一些問(wèn)題：
1）臨床應用，存在輸液安全性問(wèn)題，塑料瓶裝輸液與玻璃瓶裝輸液一樣，都屬于開(kāi)放式的輸液方式，使用過(guò)程中仍需插入空氣針，建立空氣通路，才能使輸液順利滴入，空氣中的微生物及微粒仍可通過(guò)空氣針進(jìn)入輸液，對人體造成損害。
2）塑料瓶透明度不如玻璃瓶，不利于輸液澄明度的檢查。
3）塑料瓶的熱穩定性劣于玻璃瓶，PP塑料瓶不耐低溫，
遇冷易脆、開(kāi)裂，PE塑料瓶不耐高溫，滅菌時(shí)不能達到FDA所要求的121℃。
3、塑料軟袋輸液包裝技術(shù)
為了解決瓶裝輸液臨床應用的安全性問(wèn)題，塑料軟袋輸液包裝技術(shù)應運而生。采用這種包裝技術(shù)的輸液，可以實(shí)現全封閉式輸液，臨床使用時(shí)由于軟袋的自收縮性，無(wú)需形成空氣回路，利用外界大氣壓的擠壓就可迫使藥液滴出，避免了開(kāi)放式輸液方式的安全隱患，提高了輸液的安全性。塑料軟袋輸液包裝技術(shù)，根據軟袋的材質(zhì)分為PVC軟袋包裝技術(shù)和非PVC軟袋包裝技術(shù)。
3.1 PVC軟袋輸液包裝技術(shù)
PVC軟袋包裝技術(shù)，與玻璃瓶、塑料瓶輸液包裝技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1）采用PVC軟袋包裝，體積小、重量輕，比塑料瓶的質(zhì)量還輕，節省了醫院和廠(chǎng)商的存儲空間，更有利于運輸與攜帶，它克服了玻璃瓶裝輸液質(zhì)量重，體積大，易破碎不便運輸與攜帶，以及瓶類(lèi)容器需要較多存儲空間的缺點(diǎn)。
2）PVC軟袋具有抗壓、抗摔力強的特點(diǎn)，便于運輸和緊急狀況時(shí)空投用，這是軟袋包裝區別于瓶裝輸液的一個(gè)重要特征。
3）透明度較好，雖劣于玻璃瓶，但優(yōu)于塑料瓶，不影響澄明度檢查，可克服塑料瓶裝輸液澄明度差的缺點(diǎn)。
4）實(shí)現了全封閉式輸液方式，臨床使用，克服了瓶裝輸液的二次污染問(wèn)題，提高了輸液的安全性。
5）工藝簡(jiǎn)單、效率高、成本低。PVC袋裝輸液的制袋、灌裝、封口工序是在10000級控制環(huán)境下（灌裝和封口在局部100級層流保護下進(jìn)行）在制袋、灌裝、封口一體機上完成，制袋后無(wú)需清洗直接灌裝，與玻璃瓶包裝技術(shù)相比，省卻了復雜的膠塞、滌綸膜、玻璃瓶清洗工序。生產(chǎn)工藝大大縮短，生產(chǎn)效率得以提升。與此同時(shí)，節省了大量的洗滌用水及生產(chǎn)廠(chǎng)房用地面積（玻璃瓶裝輸液生產(chǎn)中玻瓶存放、清洗車(chē)間、膠塞存放、清洗車(chē)間等），并且PVC材料價(jià)格低，輸液的生產(chǎn)成本得以降低。
雖然PVC軟袋輸液包裝技術(shù)存在上述諸多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在致命的弱點(diǎn)，限制了PVC軟袋包裝技術(shù)的推廣：
1）PVC軟袋對水、濕汽、空氣的阻隔性較差，易被水、濕汽及空氣滲透，不利于藥液的長(cháng)期儲存。
2）PVC軟袋對某些藥物如：油溶性維生素、胰島素、硝酸異山梨酯、氯丙嗪等，存在一定的吸附性，降低藥物的療效。
3）PVC軟袋溶出物較多，2～5μm的不溶性微粒數比其他包裝容器多，可能引起血管栓塞、靜脈炎癥、過(guò)敏反應。
4）對人體健康及環(huán)境存在潛在危害，PVC軟袋生產(chǎn)過(guò)程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯（DHEP），雖然能使PVC軟包裝變得柔軟而且富有彈性。但經(jīng)研究發(fā)現這種物質(zhì)是一種致癌物，它可能溶出于輸液中，對患者健康造成損傷。PVC輸液軟袋作為一次性使用產(chǎn)品，用后處置焚燒時(shí)產(chǎn)生有害氣體二惡英污染大氣，對環(huán)境產(chǎn)生巨大的危害。鑒于此國家藥檢局已明確表示停止審批新的PVC軟袋包裝輸液生產(chǎn)廠(chǎng)家。
3.2 非PVC軟袋輸液包裝技術(shù)
以上3種輸液包裝技術(shù)雖然各有優(yōu)點(diǎn)，但又都存在一定的缺點(diǎn)，那么是否存在一種新型的輸液包裝技術(shù)，兼具這3種包裝技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，而又無(wú)其缺陷呢?這就是90年代歐美發(fā)達國家開(kāi)發(fā)出來(lái)的非PVC軟袋包裝技術(shù)。在日本，目前非PVC軟袋包裝輸液已占整個(gè)輸液市場(chǎng)的60%。
非PVC軟袋包裝技術(shù)經(jīng)歷了2個(gè)發(fā)展階段，一是上世紀80年代到90年代的聚烯烴復合膜包裝技術(shù)，軟袋由不同的膜材加工融合而成，一般為3～5層。聚烯烴復合膜重量輕、透明度高、對水、濕氣、空氣的阻隔性好、耐熱、化學(xué)穩定性及藥物相容性好，是一種比較理想的包裝材料，但是由于在制備復合膜的過(guò)程中，在各層膜之間使用了粘合劑，不利于膜材的穩定，同時(shí)對藥液的穩定性存在潛在影響，因此該技術(shù)在輸液生產(chǎn)的應用受到了一定程度的影響；二是近幾年在對該項技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)的聚烯烴多層共擠膜包裝技術(shù)，該技術(shù)在制軟袋過(guò)程中采用多層聚烯烴材料同時(shí)熔融交聯(lián)擠出，無(wú)需加入粘合劑，消除了粘合劑對膜材、藥液的穩定性的不良影響。
目前較為流行的聚烯烴多層共擠膜一般為三層結構。常用的聚烯烴多層共擠膜有2類(lèi)，一類(lèi)是內層、中層采用聚丙烯與不同比例的彈性材料混合，無(wú)毒、惰性且具有良好的熱封性，外層為機械強度較高的聚丙烯或聚酯材料；第二類(lèi)是內層采用聚丙烯與苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯（SEBS）共聚物的混合材料，中層采用SEBS，外層采用聚丙烯材料。
聚烯烴多層共擠膜軟袋，制袋過(guò)程不使用粘合劑、增塑劑，并且膜材無(wú)溶出、不掉屑，為輸液軟袋的安全使用提供了保障，膜材易于熱封、彈性好抗沖擊，溫度耐受范圍廣，既耐高溫可在121℃下滅菌，又抗低溫（-40℃）；透明度高，利于澄明度檢查；化學(xué)惰性、藥物相容性好適宜包裝各種輸液；不含氯化物后處理對環(huán)境無(wú)害；生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高；臨床輸液時(shí)軟袋可完全自收縮，實(shí)現全封閉式輸液，避免了輸液時(shí)的二次污染，輸液安全性高。目前唯一不足的就是膜材價(jià)格較高，并且專(zhuān)用的制袋、灌封設備多為進(jìn)口，價(jià)格高昂，因此其生產(chǎn)成本高于其他包裝技術(shù)。但可喜的是，近來(lái)國內湖南千山公司已開(kāi)發(fā)出達到國際水平的同類(lèi)設備，價(jià)格為進(jìn)口的1/3，隨著(zhù)國內對該項技術(shù)的不斷消化吸收，生產(chǎn)成本還將不斷下降。
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